Achondrogenesie

Erkrankung Gen OMIM
Achondrogenesie COL2A1 200610
Familiäre Spondyloarthropathie COL2A1 183840
Hypochondrogenesie COL2A1 200610
Kniest Syndrom COL2A1 156550
Kongenitale Spondyloepiphysäre Dysplasie COL2A1 183900
Spondyloepimetaphysäre Dysplasie COL2A1 184250
Stickler Syndrom COL2A1 108300

Klinik / Indikation

Kollagen II ist ein Strukturprotein, das etwa 80 Prozent der Knorpelmatrix bildet. Mutationen im Kollagen II führen zu ganz unterschiedlichen Chondrodysplasien. Das klinische Spektrum reicht von schweren und letalen Formen (Achondrogenesis und Hypochondrogenesis), ossärem Minderwuchs (kongenitale Spondyloepiphysäre Dysplasie, Spondyloepimetaphysäre Dysplasie und Kniest Syndrom) bis zu milden Osteoarthrosen (Stickler Syndrom und familiäre Spondyloarthropathie). Mehr als 90 verschiedene Mutationen im COL2A1-Gen sind inzwischen identifiziert worden, wobei eine Korrelation zu den klinischen Entitäten nur begrenzt erkennbar ist.

Klinische Merkmale der Typ II Kollagenopathien

Achondrogenesis Typ II / Langer-Saldino Syndrom (OMIM 200610): Es zeigt sich ein dysproportionierter Minderwuchs, der bei pränataler Sonographie schon frühzeitig erkennbar ist. Außer sehr kurzem Rumpf fallen Hydrops und Hygroma colli auf. Die Erkrankung ist obligat letal. Radiologisch ist die Diagnose an den schwersten Ossifikationsstörungen der Wirbelsäule und des Beckens zu sichern. Histologisch ist die Knorpelmatrix vermindert, immunhistochemisch ist Kollagen II nicht oder nur spärlich nachweisbar.

Hypochondrogenesis (OMIM 200610): Die Verkürzung von Rumpf und Extremität ist nicht so ausgeprägt, die Ossifikationsstörungen sind besonders am zervikalen Teil der Wirbelsäule ausgeprägt. Das kleine Thoraxvolumen führt in der Neonatalperiode zur respiratorischen Insuffizienz und zum Tod. Zusätzlich sind häufig Gaumenspalte und Klumpfuß vorhanden.

Kongenitale Spondyloepiphysäre Dysplasie (OMIM 183900): Die kongenitale spondyloepiphysäre Dysplasie (SED congenita) weist bereits bei Geburt einen auffälligen, disproportionierten und progredienten Minderwuchs auf – Erwachsenen-größe 85 bis 135 cm. Der Rumpf und die rumpfnahen Extremitätenabschnitte sind besonders betroffen. Der kurze Thorax kann zu respiratorischen Störungen führen. Häufig entwickelt sich eine Kyphoskoliose. Eine vitale Gefährdung kann durch eine Instabilität im Atlantooccipitalgelenk entstehen. Als extra ossäre Manifestation entwickelt sich eine hochgradige Myopie mit der Gefahr der Netzhautablösung. Radiologische Kriterien: Abflachung der Epiphysen der langen Röhrenknochen, Platyspondylie, verzögerte Ossifikation der Ossae pubes und der proximalen Femurepiphysen. Schwere phänotypische Ausprägungen überlappen sich mit denen einer Hypochondrogenesis.

Spondyloepimetaphysäre Dysplasie (OMIM 184250): Die spondyloepimeta-physäre Dysplasie (SEMD) Typ Strudwick ähnelt der SED congenita, zeigt aber einen stärkeren Minderwuchs und eine metaphysäre Beteiligung.

Kniest Syndrom (OMIM 156550): Die Patienten sind schwerer betroffen als bei einer SED congenita und weisen zusätzlich Gelenkkontrakturen, aufgetriebene Gelenke und eine Schalleitungs-Schwerhörigkeit auf. Radiologisch zeigen sich große Epimetaphysen und eine ausgeprägte Platyspondylie.

Stickler Syndrom (OMIM 108300): Das Stickler Syndrom (synonym: Arthro-ophthalmopathie) stellt eine klinisch heterogene Erkrankung dar. Es zeigen sich okuläre Symptome (hohe Myopie, Netzhautablösung, Glaukom, Erblindung), Mikroretrognathie, mediane Gaumenspalte, Schwerhörigkeit (konduktiv und/oder sensorineural), ein marfanoider Habitus sowie eine Arthropathie mit flachen Epiphysen, schlanken Diaphysen, eine frühzeitige Arthrose und Wirbelkörper-Dysplasien.

Familiäre Spondyloarthropathie (OMIM 183840): Im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt einsetzende Arthrose an den großen Gelenken und der Wirbelsäule.

Genetik

Der Erkrankung liegen Mutationen im Typ II-Kollagen-Gen COL2A1 (12q13.11) zugrunde, die einer autosomal-dominanten Vererbung folgen. Das COL2A1-Gen besteht aus 54 Exons und codiert für die α1(II)-Kette, die die Triple-Helix der Typ II-Prokollagenfasern bildet. Das Typ II-Prokollagen existiert in zwei alternativ gespleißten Formen unterschiedlicher Länge, wobei dem α1(IIb) N-Propeptid das Exon 2 fehlt.

Mutationen im COL2A1-Gen führen zu einer verminderten Synthese bzw. einer Strukturveränderung der Kollagenfasern. Bei etwa 2/3 aller Patienten mit einem Stickler Syndrom finden sich im COL2A1-Gen vor allem Mutationen, die kein oder nur ein verkürztes Protein zur Folge haben, wie Stopp- und Rasterschubmutationen. Demgegenüber treten bei der Achondrogenesis und der SED congenita überwiegend Aminosäureaustausche und Spleißmutationen auf, die über das gesamte Gen verteilt sein können, während Patienten mit einer familiären Spondyloarthropathie Mutationen am N-terminalen Ende der α1(II)-Kette aufweisen. Beim Kniest Syndrom werden außerdem Deletionen im Bereich der Exons 12 bis 24 gefunden. Hierbei können Eltern Träger einer somatischen Mutation mit einer milden phänotypischen Ausprägung sein, die einem Stickler Syndrom oder einer milden Form der SED congenita ähnelt.

Neben dem COL2A1 ist auch das Kollagen XI mit der Bildung des α1(XI) α2(XI) α1(IIb) Heterotrimers an der Fibrillenentstehung beteiligt. Mutationen in den Genen COL11A1 (Stickler II, OMIM 604841) und COL11A2 (Stickler III, OMIM 184840) führen daher ebenfalls zum Phänotyp des Stickler Syndroms. Da das COL11A2 nicht im Auge exprimiert wird, bleiben Patienten mit Stickler III jedoch ohne eine okuläre Symptomatik.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 6 Wochen. Für den Nachweis bzw. Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Menü