Antithrombin-III-Mangel

Mangel an körpeigenen Gerinungsinhibitoren

Erkrankung Gen OMIM
Antithrombin-III-Mangel SERPINC1 613118
Protein-C-Mangel PROC 612304176860
Protein-S-Mangel PROS1 612336

Klinik / Indikation

Eine genetisch bedingte Thrombophilie tritt meist schon zwischen dem 40. und 45. Lebensjahr auf. Der genetisch bedingte Mangel an körpereigenen Gerinnungsinhibitoren geht mit folgenden rezidivierenden Symptomen einher:

  • Blutgefäße
    • venöse Thrombosen
    • mesenterialarterielle Thrombosen
    • zerebrale venöse Thrombosen
    • arterielle Thrombosen
    • Thrombophlebitis
  • Lunge
    • pulmonale Embolie

 

Ein Antithrombin-III-Mangel liegt vor, wenn die Aktivität von Antithrombin III unter 60% sinkt. Dies vermindert die Inaktivierung von Faktor IIa, VIIa, Xa und IXa, so dass die Hämostase gestört ist. Ein Antithrombin-III-Mangel wird autosomal dominant vererbt. Homozygote Merkmalsträger sind nicht lebensfähig. Eine Ausnahme stellen homozygote Träger einer genetische Veränderung im Bereich der Heparinbindungsstelle dar. Die Häufigkeit bei Thrombophiliepatienten (VTE) beträgt ca. 4 %. Die Erkrankung lässt sich in folgende Typen unterteilen:

  • Typ I:               Menge an Antithrombin III sinkt unter 60 % im Blutplasma
  • Typ II:              Dysfunktion des Antithrombins III
    • IIa:       reaktive Bindungsstelle des Enzyms defekt
    • IIb:       Heparinbindungsstelle ist defekt
    • IIc:       gleichzeitige Störung der Heparinbindung und Proteasehemmung

 

Ein Protein-C-Mangel liegt vor, wenn die Aktivität von aktiviertem Protein C unter 50% sinkt. Dies vermindert die Inaktivierung von Faktor Va und Faktor VIIIa, somit ist das Protein C ein wichtiger Inhibitor für die Thrombinbildung. Ein Protein-C-Mangel kann sowohl autosomal dominant (OMIM 176860) als auch autosomal rezessiv (OMIM 612304) vererbt werden. Die autosomal rezessive Form manifestiert meist früher und geht mit einer schlechteren Prognose einher. Allerdings sind auch Patienten mit Late-onset Formen beschrieben. Die meisten Patienten der autosomal dominaten Form des Protein-C-Mangel sind asymptomatisch. Die Häufigkeit bei Thrombophiliepatienten (VTE) beträgt ca. 4 %.

Die Erkrankung lässt sich in folgende Typen unterteilen:

  • Typ I:               Menge an Protein C sinkt unter 50 % im Blutplasma
  • Typ II:              Dysfunktion des Protein C

 

Ein Protein-S-Mangel liegt vor, wenn die Aktivität von Protein S unter 40% sinkt. Protein S ist der Kofaktor des Proteins C und daher für die Inhibition des Gerinnungsprozesses essentiell. Ein Protein-S-Mangel wird autosomal dominant vererbt. Die Häufigkeit beträgt bei Thrombophiliepatienten (VTE) ca. 4 %. Die Erkrankung lässt sich in folgende Typen unterteilen:

  • Typ I:               Menge an freiem Protein S sinkt unter 40 % im Blutplasma
  • Typ II:              Dysfunktion des Proteins S
  • Typ III:              Menge an freien Protein S sinkt unter 40 % im Blutplasma bei gleichzeitiger Dysfunktion des Proteins

 

[1]        Schaaf und Zschocke: Basiswissen Humangenetik. Springer Medizin Verlag, Heidelberg, 2008

           [2]        Pavlova und Hertfelder 2008 (Medgen. 20: 211-217)

 

Genetik

Das SERPINC1-Gen (OMIM 107300ist auf dem langen Arm des Chromosoms 1 lokalisiert (1q23-q25) und codiert für den Gerinnungsinhibitor Antithrombin III, ein Serinproteinaseinhibitor der im Blutplasma zirkuliert . Das Gen besteht aus 7 Exons die 464 Amionosäuren codieren. Vorwiegend handelt es sich bei den Mutationen im SERPINC1-Gen um Basenaustausche und kleine Deletionen bzw. Insertionen (< 22 bp). Selten werden partielle bzw. komplette Deletionen des SERPINC1-Gens nachgewiesen.

 

Das PROC-Gen (OMIM 612283ist auf dem langen Arm des Chromosoms 2 lokalisiert (2q13-q14) und codiert für den Gerinnungsinhibitor Protein C. Das Gen besteht aus 9 Exons mit 461 Aminosäuren. Vorwiegend handelt es sich bei den Mutation im PROC-Gen um Basenaustausche.

 

Das PROS1-Gen (OMIM 176880ist auf dem langen Arm des Chromosoms 3 lokalisiert (3q11.2) und codiert für den Kofaktor Protein S. Das Gen besteht aus 15 Exons mit 676 Aminosäuren. Im PROS1-Gen sind sowohl Sequenzvarianten als auch große Duplikationen und Deletionen bekannt. Diese entstehen aufgrund von Genkonversionen mit den Pseudogen PROS2.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum liegt jeweils bei 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. Ausschluss einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. eine Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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