Polyposis coli

Basis-Diagnostik

APC, BMPR1A, CHEK2, MUTYH, PTEN, SMAD4, STK11

Familiäre adenomatöse Polyposis coli

Erkrankung Gen OMIM
Familiäre adenomatöse Polyposis coli APC 175100

Klinik

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) stellt eine obligate Präkanzerose dar. Etwa ein Prozent aller kolorektalen Karzinome sind auf eine FAP zurückzuführen.

Kolonische Manifestation:

Multiple, adenomatöse Polypen im gesamten Kolon, die in der 2. Lebensdekade auftreten. Symptome wie Blut im Stuhl, Durchfälle und Verstopfungen sind meist Spätsymptome und können auf eine maligne Entartung hinweisen. Der adenomatöse Charakter der Polyposis ist histopathologisch zu sichern und dient als Abgrenzung von hamartomatösen Polyposisformen.

Extrakolonische Manifestation:

Die meisten Patienten entwickeln extrakolonische Manifestationen der Erkrankung:

  • Tumoren im oberen Gastrointestinaltrakt, besonders adenomatöse Polypen im Duodenum, aber auch benigne Drüsenkörperzysten im Magen,
  • Retinaveränderungen: Charakteristisch sind congenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE), meist bilateral und multipel,
  • Osteome, Desmoide und Epidermoide Zysten (früher als Gardner-Syndrom bezeichnet).

Vor- und Nachsorgeuntersuchungen:

Wegen des präkanzerösen Charakters der Erkrankung sind nach internationalen Regeln (Leeds Castle Polyposis Group) Vorsorgemaßnahmen für FAP-Risiko-Personen erforderlich (Schmiegel et al. 2000).

Indikation

Die molekulargenetische Analyse des APC-Gens ist indiziert:

  • bei Betroffenen: Die Untersuchungsanalyse erlaubt keine therapeutischen und prognostischen Aussagen, ist aber die Grundlage einer humangenetischen Beratung von Risikopersonen. Die Mutationsanalyse hat eine Bedeutung für die milde Form der familiären adenomatösen Polyposis mit einer Polypenanzahl von 5 – 100 (attenuierte familiäre Polyposis).
  • zur prädiktiven Diagnostik von Risikopersonen. Für Risikopersonen mit nachgewiesener Mutation sind spezielle Vorsorgeuntersuchungen und eine totale Kolektomie im Alter von 16 bis 18 Jahren in Abhängigkeit von der Polypenanzahl und nach individueller Entscheidungsfindung erforderlich.

Der Nachweis einer krankheitsverursachenden Veränderung ist nicht in jedem Fall möglich. Gelingt es nicht, die Mutation darzustellen, kann auch die indirekte Genotypanalyse zur prädiktiven Diagnostik herangezogen werden.

Genetik

Die familiäre adenomatöse Polyposis stellt eine autosomal dominante Erkrankung dar. Ursächlich verantwortlich sind Veränderungen im APC-Gen, das auf Chromosom 5q21 lokalisiert ist. Das Gen besitzt 15 Exons, von denen das Exon 15 das größte ist und etwa ein Drittel des Gens ausmacht. Das aus 2843 Aminosäuren bestehende Protein fungiert als klassischer Tumorsuppressor. Dabei ist das APC-Protein mittels verschiedener Proteinbindungsstellen an der Regulation des Zellskeletts und an der Aufrechterhaltung des intrazellulären ß-Catenin Levels beteiligt.

Über 98 Prozent aller gefundenen Veränderungen stellen kleine Deletionen und Insertionen sowie Stopp-Mutationen dar, die einen vorzeitigen Abbruch der Proteinbiosynthese zur Folge haben und zu einem verkürzten Protein führen. Dabei existiert eine sogenannte „Mutation Cluster Region“ (MCR) im Bereich der Aminosäuren 1286-1514. Die häufigsten bislang im APC-Gen gefundenen Mutationen sind die beiden Deletionen von fünf Basenpaaren in den Codons 1061 (9%) und 1309 (20%). Aufgrund der fast vollständigen Penetranz besitzen Mutationsträger ein Risiko für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms von nahezu 100 Prozent. Etwa 25 Prozent aller FAP-Fälle sind dabei auf Neumutationen zurückzuführen.

Sowohl bei Patienten mit CHRPE als auch bei Patienten mit der attenuierten Form der FAP besteht zudem eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bezüglich der Erkrankung und der Position der Mutationen im APC-Gen.

Darüber hinaus werden bei etwa 20 Prozent der Patienten mit der attenuierten Form der FAP ohne Veränderungen im APC-Gen biallelische Mutationen im MUTYH-Gen gefunden.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden alle 15 Exons des APC-Gens einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mittels PCR amplifiziert und einer Sequenzierung zugeführt. Kann hierbei keine krankheitsverursachende Mutation beobachtet werden, wird zusätzlich in genomischer DNA mittels MLPA für alle Exons des APC-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum für eine komplette Sequenzierung des APC-Gens inkl. MLPA beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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