Familiäre Hemiplegische Migräne

Familiäre Hemiplegische Migräne (FHM)

Erkrankung Gen OMIM
FHM Typ I CACNA1A 141500
FHM Typ II ATP1A2 602481
FHM Typ III SCN1A 609634

Klinik / Indikation

Die familiäre hemiplegische Migräne ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit mit einer Häufigkeit von 1:10.0001.

Die Erkrankung hat eine variable Ausprägung.

Die Hauptmerkmale sind2

  • intermittierende Kopfschmerzen
  • motorische Störungen (Hemiparese)
  • neurologischen Störungen (visuelle Störungen, unilaterale Sensibilitätsstörungen in Gesicht und der Extremitäten, Dysphasie/Aphasie;)
  • neurologischen Störungen überdauern migräne-artigen Kopfschmerzen über Stunden bis zu mehreren Tagen
  • bei 40-50% der Patienten: cerebelläre Symptome: Nystagmus und Ataxie
  • cerebrale Infarkte und Todesfälle treten selten auf1
[1] Jen et al. 2009, Gene Reviews

[2] Thomsen et al. 2002, Brain 125:1379-1391

 

Genetik

Die familiäre hemiplegische Migräne wird von Mutationen in den Genen CACNA1A, ATP1A2 und SCN1A verursacht. Es lassen sich bei 50-70% der Patienten mit familiärer hemiplegischer Migräne Mutationen in den drei Genen nachweisen.3

 

Das CACNA1A-Gen (OMIM  601011) ist auf 19p13 lokalisiert und setzt sich aus insgesamt 47 Exons zusammen. Das CACNA1A-Gen codiert für die porenbildende Untereinheit eines spannungsabhängigen Calciumkanals, der hauptsächlich im Hirnstamm und den cerebellären Purkinjefasern exprimiert wird. Mutationen in dem Gen verändern die Funktion der Kanalpore oder des Spannungssensors. Die Folgen sind ein erhöhter Ca2+-Einstrom verbunden mit einer vermehrten Glutamatfreisetzung4. Mutationen im CACN1A-Gen konnten bei 7%1 bis 50%5 aller Patienten mit FHM nachgewiesen werden und sind charakteristisch für FHM Typ I. Es handelt sich vor allem um Missense- und Nonsense-Mutationen. Der klinische Phänotyp variiert inter- und intrafamiliär sehr stark. Es besteht Allelie zur Episodischen Ataxie Typ 2 und zur Spinocerebellären Ataxie Typ 6.

 

Familiäre hemiplegische Migräne Typ II wird durch Mutationen im ATP1A2-Gen (OMIM  182340) verursacht.  Das ATP1A2-Gen ist auf Chromosom 1 (1q21-23) lokalisiert, setzt sich aus 23 Exons zusammen und codiert für die Na+-K+-ATPase. Mutationen in dem Gen bedingen einen Funktionsverlust  der a-Untereinheit mit einhergehender Verringerung des elektrochemischen Gradienten für Na+. Folglich kommt es zu einem Anstieg des Glutamats in der Synapse. Mutationen im ATP1A2-Gen wurden bei 7% der FHM-Patienten beschrieben1. Es handelt sich vor allem um Missense-Mutationen. Eine leicht reduzierte Penetranz (81%) wurde für FHM Typ II beobachtet6. Neben den klassischen Symptomen kann auch ein schwereres Krankheitsbild mit Epilepsie, Bewusstseinsverlust, Ataxie oder mentaler Retardierung auftreten.

 

Das SCN1A-Gen (OMIM  182389) befindet sich auf 2q24, besteht aus 26 Exons und codiert für den neuronalen Natriumkanal. Mutationen im SCN1A-Gen verursachen die FHM Typ III7. Veränderungen in dem Gen verursachen wiederholte hochfrequente Ableitungen, die möglicherweise den synaptischen Glutamatspiegel erhöhen. Die Veränderungen im SCN1A-Gen können neben hemiplegischer Migräne auch Epilepsie verursachen8. Es handelt sich vor allem um Missense-Mutationen. Die Penetranz beträgt 80%9.

 

[3] Thomsen et al. 2007, Brain 130:346–56

[4] Tottene et al. 2002, Proc Natl Acad Sci U S A. 99:13284-13289

[5] Ducros et al. 1999, Am. J. Hum. Genet. 64: 89–98

[6] Riant et al. 2005, Hum Mutat. 26:281

[7] Dichgans et al. 2005, Lancet. 366:371-377

[8] Kahlig et al 2008, Proc Natl Acad Sci U S A. 105:9799-9804

[9] Jurkat-Rott et al. 2004, Neurology. 62:1857-1861

 

 

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 6 Wochen.

Für Mutationssuche bei weiteren Familienmitgliedern und den Nachweis bereits bekannter Veränderungen ist etwa 1 Woche anzusetzen.

 

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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