Holoprosenzephalie

Basis-Diagnostik

CDON, DHCR7, DLL1, EYA4, FBXW11, FGF8, GAS1, GLI2, GLI3, PTCH1, SHH, SIX3, SMAD2, TGIF, ZIC2

Holoprosenzephalie

Erkrankung Gen OMIM
Holoprosenzephalie-2 SIX3 157170
Holoprosenzephalie-3 SHH 142945
Holoprosenzephalie-4 TGIF 142946
Holoprosenzephalie-5 ZIC2 609637
Holoprosenzephalie-9 GLI2 610829

Klinik / Indikation

Die Holoprosenzephalie (HPE) ist die häufigste Gehirnfehlbildung des Menschen mit einer Prävalenz von 1:250 beim Embryo und 1:16.000 bei der Geburt. Bereits sehr früh in der Schwangerschaft, zwischen dem 18. und 28. Tag der Embryonalentwicklung, kommt es normalerweise zur Teilung des Vorderhirns in die beiden Hirnhemisphären. Bei der HPE erfolgt diese Teilung nur unvollständig, was zu einer Störung des Mittellinien-Entwicklungsfeldes des Kopfes führt.

Klinisches Spektrum:

 Die Phänotypen der HPE sind sehr variabel – es werden verschiedene Formen mit unterschiedlichem Schweregrad beschrieben.

Die alobäre Form der Holoprosenzephalie stellt die schwerste Form dar und äußert sich durch einen Monoventrikel und fehlende Trennung der cerebralen Hemisphären. Bei der semilobären HPE, sind die frontalen und parietalen Anteile fusioniert und nur die posterioren Anteile getrennt. Die wohl mildeste phänotypische Ausprägung ist die lobäre HPE, bei welcher die Trennung der Hemisphären größtenteils erfolgt ist und bei der nur im frontalen Anteil rudimentäre Verbindungen bestehen. Auch die „mittlere interhemisphärische Fusionsvariante“ (MIHF) oder auch Syntelenzephalie genannt, wird als eine weitere milde Variante der HPE beschrieben.  Zu den Mikroformen der HPE werden weitere strukturelle ZNS-Varianten gezählt, die aber nicht spezifisch sind und die Mittellinienstruktur betreffen, wie Aplasie oder Dysgenesie des Corpus Callosum, Aplasie oder Hypoplasie des Rhinenzephalon, Dandy-Walker-Malformation und neuronale Migrationsstörungen.

 

Ein breites Spektrum kraniofazialer Anomalien wird in 80 Prozent der Betroffenen beobachtet und reicht von der Zyklopie / Ethnozephalie, Mittelgesichtshypoplasie, medianen und bilateralen Spaltbildungen, okulärem Hypotelorismus, Anophthalmie / Mikrophthalmie, flacher Nase und singulärem Schneidezahn im Oberkiefer bis zum normalen Gesicht.

 

Häufige klinische Manifestationen: Entwicklungsverzögerung, cerebrale Anfälle, Hydrocephalus, Neuralrohrdefekte, Dysfunktion von Hypothalamus und Hirnstamm, Hypophysendysgenesie (z.B. zentraler Diabetes insipidus), Ernährungsprobleme/ Aspiration, exzessive intestinale Probleme (Kolik, Obstipation) und Schlafstörungen.

 

Genetik

Die Ätiologie einer Holoprosenzephalie ist sehr heterogen, demnach werden verschiedene Ursachen bzw. beeinflussende Faktoren für eine HPE beschrieben.

  • Teratogene Faktoren: mütterlicher Diabetes mellitus, Alkoholismus, Statin theapie, Infektionen
  • Chromosomale Ursachen (25-50%): numerische Abnormitäten (insbesondere Trisomie 13 und 18 sowie Triploidie) und strukturelle chromosomale Aberrationen (Deletionen und Duplikationen 13q, Deletion 18q, Deletion 7q36, Deletionen 2p21 und Deletionen 21q22)
  • Monogene syndromale HPE (in 18 bis 25 Prozent der Fälle): Autosomal-dominant: CHARGE-Syndrom, Pallister-Hall-Syndrom, Rubinstein-Taybi-Syndrom, Kallmann-Syndrom, Martin-Syndrom, Steinfeld-Syndrom, Ektrodaktylie und Hypertelorismus. Autosomal-rezessiv: Pseudotrisomie 13, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, Meckel-Syndrom, Genoa-Syndrom, Lambotte-Syndrom, Hydrolethalus Syndrom                   Unbekannte Vererbung: Caudale Dysgenesie
  • Nicht-syndromale HPE
  • Defekte der Cholesterolbiosynthese (ca. 10% der Patienten)

Es sind bisher sieben Loci bzw. Gene bekannt, die eine autosomal-dominante Genwirkung zeigen (s. Tabelle 1). Der Phänotyp weist eine intrafamiliäre Variabilität auf.

 

Tabelle 1: Autosomal-dominante nicht-syndromale Holoprosenzephalie

 

 

 

 

 

Name

Genort

Gen

Anteil HPE und Mutationen

autosomal-dominant

sporadisch

HPE1

(OMIM 236100)

21q22.3

TMEMI

(OMIM 602103)

?

?

HPE2

(OMIM 157170)

2p21

SIX3

(OMIM 603714)

1,3 %

selten

HPE3

(OMIM 142945)

7q36

SHH

(OMIM 600725)

30 – 40 %

< 5 %

HPE4

(OMIM 142946)

18p11.3

TGIF

(OMIM 602630)

1,3 %

selten

HPE5

(OMIM 609637)

13q32

ZIC2

(OMIM 603073)

5 %

2 %

HPE6

(OMIM 605934)

2q37.1

?

?

?

HPE7

(OMIM 610828)

9q22.3

PTCHI

(OMIM 601309)

selten

selten

HPE8

(OMIM 609408)

14q13

?

?

?

HPE9

(OMIM 610829)

2q14

GLI2

(OMIM 165230)

?

?

Tabelle modifiziert nach Muencke und Gropman (2008)

 

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum für die vollständige Untersuchung im Molekulargenetischen Labor liegt bei ca. 8 Wochen.

 

Untersuchungsmaterial

Angaben zum Untersuchungsmaterial, der Probenentnahme und zum Versand der Proben für eine Chromosomenanalyse finden Sie hier.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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