Langer Syndrom

Leri-Weill Dyschondrosteose

Langer Syndrom 

Erkrankung Gen OMIM
Leri-Weill Dyschondrosteose SHOX 127300
Langer Syndrom SHOX 249700

Klinik / Indikation

Bei der Leri-Weill Dyschondrosteose handelt es sich um ein gut charakterisiertes Kleinwuchs-Syndrom mit typischen skeletalen Merkmalen. Bei über 60 Prozent der Patienten können Mutationen im SHOX-Gen (short stature homeoboxcontaining gene) als Ursache identifiziert werden. Die klinischen Merkmale sollen hier für die Fälle beschrieben werden, die Mikrodeletionen oder andere intragene Mutationen aufweisen.

Skelettmerkmale:

Die Skelettmerkmale sind intra- und interfamiliär hochgradig variabel, können aber wie folgt gruppiert werden:

  • Kombination aus Brachymetacarpie IV und/oder Cubitus valgus.
  • Kombination von bilateraler Madelungscher Deformität und/oder Mesomelie. Dieses Merkmal ist typisch für eine Leri-Weill Dyschondrosteose.

Die Skelettmerkmale sind im weiblichen Geschlecht prinzipiell stärker ausgeprägt und werden erst postnatal deutlich. Die schwersten Merkmale des Skelettes manifestieren sich bei frühreifen Mädchen. Die Madelungsche Deformität beruht primär auf einer prämaturen Fusion der medialen Hälfte der distalen radialen und ulnaren Wachstumsfugen.

Wachstum:

Bei heterozygotem funktionellem Ausfall des SHOX-Gens (SHOX-Haploinsuffizienz) ist das Wachstum bereits pränatal gestört. Das postnatale Wachstum hängt davon ab, ob eine Leri-Weill Dyschondrosteose vorliegt oder nicht. Die meisten Patienten ohne Dyschondrosteose zeigen ein kontinuierliches Wachstum entsprechend der 2-SDS-Kurve. Die Körperendgröße liegt etwa 12 cm unter der der Normalpopulation. Patienten mit Leri-Weill Dyschondrosteose zeigen mit Pubertätsbeginn eine deutlich verminderte Wachstumsrate. Auch 2 bis 3 Prozent der Patienten mit idiopathischem Kleinwuchs weisen Mutationen im SHOX-Gen auf.

Beim Langer Syndrom handelt es sich um die homozygote Form der Leri-Weill Dyschondrosteose mit deutlich schwerer ausgeprägtem Phänotyp.

Genetik

Bei zytogenetischen Untersuchungen kleinwüchsiger Menschen wurden gelegentlich Deletionen in der pseudoautosomalen Region des X– oder des Y-Chromosoms gefunden. Die entsprechenden DNA-Abschnitte wurden daraufhin systematisch untersucht, bis man schließlich auf ein Gen für einen Transkriptionsfaktor mit den Kennzeichen eines Homeobox-Proteins stieß. Wie alle Gene in der pseudoautosomalen Region (PAR1), unterliegt das SHOX-Gen nicht der X-Inaktivierung, so dass sowohl bei Frauen als auch bei Männern zwei aktive Kopien des Genes vorliegen.

Das SHOX-Gen setzt sich aus 7 codierenden Exons zusammen. Die beiden alternativ gespleißten RNAs codieren für zwei Isoformen des Proteins, welche eine deutliche Gewebespezifität zeigen, hauptsächlich in Knochenmark-Fibroblasten exprimiert werden und dort als Transkriptionsaktivator fungieren.

Bei der Mehrzahl der Patienten mit SHOX-Haploinsuffizienz können submikroskopische Mikrodeletionen nachgewiesen werden – nur wenige Patienten weisen intragenische Punktmutationen auf.

Diagnostik

Da bei den meisten Patienten Deletionen im SHOX-Gen vorliegen, wird zunächst in genomischer DNA mittels MLPA(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) eine Deletionssuche durchgeführt. Mit dieser Methode der genomischen Quantifizierung ist es möglich, sowohl vollständige als auch partielle Deletionen im SHOX-Gen sowie der transkriptions-regulatorischen Region proximal des SHOX-Gens zu erkennen.

Kann in dieser Voruntersuchung keine krankheitsverursachende Veränderung nachgewiesen werden, erfolgt eine Sequenzanalyse der codierenden Exons 1 bis 6b des SHOX-Gens einschließlich der flankierenden intronischen Bereiche.

Der Bearbeitungszeitraum liegt bei etwa 3 Wochen.

Unabhängig davon sollte bei diesen klinischen Verdachtsfällen eine konventionelle zytogenetische Untersuchung durchgeführt werden.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten; 2 ml EDTA-Blut weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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