Li-Fraumeni Syndrom

Erkrankung Gen OMIM
Li-Fraumeni Syndrom TP53 151623

Klinik

Beim Li-Fraumeni Syndrom handelt es sich um ein autosomal dominant vererbtes, neoplastisches Syndrom (früher: family cancer syndrome), das durch das Auftreten multipler Tumoren im Kindes- und frühen Erwachsenenalter charakterisiert ist. Besonders häufig sind Brusttumoren (25%), Knochen- und Weichteiltumoren (22%) und Hirntumoren (14%).

Indikation

Die molekulargenetische Analyse des TP53-Gens ist indiziert bei:

  • Auftreten eines Sarkoms vor dem 45. Lebensjahr und
  • zumindest einem Verwandten I. Grades mit irgendeinem Tumor vor dem 45. Lebensjahr und
  • Auftreten eines Tumors vor dem 45. Lebensjahr eines Familienmitgliedes I. oder II. Grades oder einem Sarkom unabhängig vom Alter.

Nach den inzwischen etwas erweiterten Kriterien ist die Untersuchung ebenfalls indiziert bei:

  • Vorliegen von drei unabhängigen Primärtumoren, von denen der erste vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde oder
  • einer Kombination von einem Tumor im Kindesalter oder einem Li-Fraumeni Syndrom assoziierten Tumor vor dem 45. Lebensjahr und einem Verwandten I. oder II. Grades mit einem Li-Fraumeni Syndrom assoziierten Tumor unabhängig vom Alter und einem Familienmitglied I. oder II. Grades mit irgendeinem Tumor vor dem 60. Lebensjahr.
  • (Kriterien zur Indikation zitiert nach Ganten und Ruckpaul: Molekularmedizinische Grundlagen von hereditären Tumorerkrankungen, Springer, Berlin 2001)

Genetik

Das TP53-Gen ist ein Tumorsuppressorgen und liegt auf etwa 20 kb genomischer DNA auf Chromosom 17p13. Es besteht aus 11 Exons und codiert für eine 2.8 kb lange mRNA. Das aus 393 Aminosäuren zusammengesetzte Protein fungiert als universeller Transkriptions-faktor in der Kontrolle des Zellzyklus und reguliert eine Vielzahl von Genen.

In etwa 70 Prozent der Fälle mit Li-Fraumeni Syndrom kann eine Keimbahnmutation im TP53-Gen nachgewiesen werden. Ein Großteil der inzwischen gefundenen Veränderungen ist dabei im Bereich hochkonservierter Regionen in den Exons 5 bis 9 lokalisiert. Besonders häufig sind die Codons 175, 245, 248, 273 und 282 betroffen. Ein Überblick über das breite TP53-Mutationsspektrum existiert in der IARC TP53 Mutation Database in Frankreich, wobei Punktmutationen im TP53-Gen insgesamt über 80 Prozent aller Veränderungen ausmachen.

Ist der Nachweis einer krankheitsverursachenden Veränderung beim Indexpatienten nicht möglich, können in seltenen Fällen auch Mutationen im ebenfalls an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligten CHEK2-Gens (OMIM 604373) verantwortlich sein.

Diagnostik

In einer Zwei-Stufendiagnostik werden in der Stufe I aus genomischer DNA zunächst die TP53-Exons 5 bis 9 einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mittels PCR amplifiziert und einer Sequenzierung zugeführt.

Kann hierbei keine krankheitsverursachende Veränderung nachgewiesen werden, schließt sich in der Stufe II eine Sequenzierung aller restlichen TP53-Exons 1, 2, 3, 4, 10 und 11 nach PCR-Amplifikation an.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten für die Stufe I liegt bei etwa 3 Wochen und für die Stufe II ebenfalls bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten; 2 ml EDTA-Blut weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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