Long-QT Syndrom / Romano-Ward Syndrom

Long-QT Syndrom (LQT) / Romano-Ward Syndrom (RWS) 

Jervell und Lange-Nielsen Syndrom (JLNS) 

Erkrankung Gen OMIM
LQT1 KCNQ1 192500
LQT2 KCNH2 613688
LQT3 SCN5A 603830
LQT4 ANK2 600919
LQT5 KCNE1 613695
LQT6 KCNE2 613693
LQT7 KCNJ2 170390
LQT8 CACNA1C 601005
LQT9 CAV3 611818
JLNS1 KCNQ1 220400
JLNS2 KCNE1 612347

  Klinik / Indikation

Das kongenitale Long-QT Syndrom ist eine genetisch heterogene Herzrhythmusstörung, die durch eine pathologisch verlängerte frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) über 450 ms im EKG sowie T-Wellen-Veränderungen charakterisiert ist. Das Long-QT Syndrom ist mit einem hohen Risiko für lebensbedrohliche Arrhythmien (Typ Torsade de pointes) assoziiert. Ursache ist eine verzögerte ventrikuläre Repolarisation, ausgelöst durch abnorme Funktionen der Ionenkanäle.

Die bei Long-QT Patienten, insbesondere in Stress- oder psychischen Belastungssituationen bzw. bei körperlicher Belastung auftretenden tachykarden Arrhythmien können zu Synkopen, Kammerflimmern bis zum plötzlichen Herztod führen. In etwa 5-10 Prozent der Fälle von plötzlichem Herztod sind Ionenkanaldefekte verursachend. Ein verlängertes QT-Intervall wird auch als mögliche Ursache für einen Teil der Fälle von plötzlichem Kindstod (sudden infant death syndrome, SIDS) diskutiert. Eine besondere Bedeutung kommt einer möglichst frühzeitigen Diagnose der Erkrankung zu, weil durch eine adäquate Therapie die Sterblichkeit drastisch gesenkt werden kann.

Ein klinischer Verdacht auf ein Long-QT Syndrom besteht:

  1. nach EKG-Diagnostik mit typischem Befund
  2. Anamnese:

             – Synkopen: stressinduziert/nicht stressinduziert

             – angeborene Taubheit

  1. Familienanamnese:

             – nachgewiesenes Long-QT Syndrom bei Familienangehörigen

             – plötzliche Todesfälle (< 30 Jahre) in der Familie

Das familiäre Long-QT Syndrom kommt mit einer Häufigkeit von 1:5.000 bis 1:15.000 vor und tritt als autosomal-dominantes Romano-Ward Syndrom und als autosomal-rezessives Jervell und Lange-Nielsen Syndrom (mit Innenohrschwerhörigkeit) auf. Als erworbenes Syndrom ist es meist Folge einer unerwünschten Medikamentenwirkung. Neuere Untersuchungen zeigen, daß beim erworbenen Long-QT Syndrom Sequenzpolymorphismen in den Genen eine Rolle spielen können.

Bei etwa 70 Prozent der klinisch gesicherten Long-QT Patienten können Mutationen in einem der Gene KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2 oder SCN5A nachgewiesen werden. Etwa 30 Prozent der Fälle können derzeit molekulargenetisch nicht geklärt werden.

Das Brugada Syndrom ist eine seltene, autosomal dominant vererbte Erkrankung mit unvollständiger Penetranz. Die zu 90 Prozent männlichen Patienten können bereits im Jugend- und frühen Erwachsenenalter symptomatisch werden. Diagnostische Kriterien für ein Brugada Syndrom sind EKG-Veränderungen mit Rechtsschenkelblock und spontan oder durch Natriumkanalblocker provozierte ST-Hebungen (z.B. im Ajmalin-Test). Bei etwa 20 Prozent der Fälle können Mutationen im SCN5A-Gen identifiziert werden.

Genetik

Nach molekulargenetischen Gesichtpunkten werden heute beim Romano-Ward Syndrom 11 Genotypen (LQTS1 – LQTS11) unterschieden. Mutationen in den Genen KCNQ1 und KCNE1 können dabei auch mit dem Jervell und Lange-Nielsen Syndrom (JLN S1 und JLN S2) assoziiert sein.

Tabelle 1: Einteilung der kongenitalen Long-QT Syndrome nach molekulargenetischen Kriterien 1) unter allen Patienten mit nachgewiesener Mutation in einem der genannten Gene

Name Gen-Lokus Gen Erb-

gang

Mutationshäufigkeit 1)
LQTS1 (OMIM 192500) 11p15.5 KCNQ1 (KVLQT1) (OMIM 607542) AD 40-55 %
LQTS2 (OMIM 152427) 7q35-q36 KCNH2 (HERG) (OMIM 152427) AD 35-45 %
LQTS3 (OMIM 603830) 3p21 SCN5a (NAV1.5) (OMIM 600163) AD 5-10 %
LQTS4 (OMIM 600919) 4q25-q27 ANK2 (OMIM 106410) AD k.A.
LQTS5 (OMIM 176261) 21q22.1-22.2 KCNE1 (MinK) (OMIM 176261) AD 2-3%
LQTS6 (OMIM 603796) 21q22.1 KCNE2 (MIRP1) (OMIM 603796) AD < 1%
LQTS7 (OMIM 170390)

Andersen Syndrom

17q23.1-q24.2 KCNJ2 (KIR2.1) (OMIM 600681) AD k.A.
LQTS8 (OMIM 601005)

Timothy Syndrom

12p13.3 CACNA1C (OMIM 114205) AD k.A.
LQTS9 (OMIM 611818) 3p25 CAV3 (OMIM 601253) AD k.A.
LQTS10 (OMIM 611819) 11q23 SCN4B (OMIM 608256) AD k.A.
LQTS11 (OMIM 611820) 7q21-q22 AKAP9 (OMIM 604001) AD k.A.
JLNS1 (OMIM 220400) 11p15.5 KCNQ1 (KVLQT1) (OMIM 607542) AR ca. 6 %
JLNS2 (OMIM 220400) 21q22.1-22.2 KCNE1 (MinK) (OMIM 176261) AR ca. 1 %

Diagnostik

Durch die Analyse aller codierenden Exons der oben genannten Gene können bei etwa 70 Prozent der klinisch gesicherten Long-QT Patienten Mutationen identifiziert werden. Etwa 30 Prozent der Fälle können derzeit molekulargenetisch nicht geklärt werden.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 8 Wochen.

Für den Nachweis bzw. den Ausschluss einer bereits bekannten Veränderung bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa eine Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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