Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

Erkrankung Gen OMIM
Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53 114480

Indikation

Zwischen fünf und sieben Prozent aller Mamma- und Ovarialkarzinome entstehen auf der Basis einer erblichen Disposition, die mit einem autosomal dominanten Erbgang einher geht. Für etwa 30 % der familiären Fälle kann eine Mutation in den Genen BRCA1 und BRCA2 nachgewiesen werden.

Die Voraussetzung für die Untersuchung ist die Erfüllung der Kriterien der S3-Leitlinien Brustkrebs und maligne Ovarialtumoren für familiären Brust- und Eierstockkrebs (mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein):

  • mindestens 3 Frauen aus der gleichen Linie einer Familie erkrankten an Brustkrebs, unabhängig vom Alter,
  • mindestens 2 Frauen davon1vor dem 51. Lebensjahr erkrankt aus der gleichen Linie einer Familie erkrankten an Brustkrebs,
  • mindestens 2 Frauen aus der gleichen Linie einer Familie erkrankten an Eierstockkrebs,
  • mindestens 1 Frau erkrankte an Brustkrebs und 1 weitere Frau an Eierstockkrebs oder 1 Frau erkrankte an Brust- und Eierstockkrebs,
  • mindestens 1 Frauvor dem 36. Lebensjahr erkranktan Brustkrebs,
  • mindestens 1 Frauvor dem 51. Lebensjahr erkranktan bilateralem Brustkrebs
  • mindestens 1 Mann erkrankte an Brustkrebs und 1 Frau an Brust- oder Eierstockkrebs.

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Langversion 3.0 (2012) und S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovariantumoren, Version 1.0 (2013)

Konnte bei einer Betroffenen molekulargenetisch eine krankheitsverursachende Mutation nachgewiesen werden, gelten die Betroffene und ihre gesunden Verwandten als Risikopersonen. Für diese Personen ist eine multidisziplinäre Beratungdurch einen Gynäkologen, Humangenetiker und Psychoonkologen sicher zu stellen.

Für die humangenetische Beratung gelten die Grundsätze der Nichtdirektivität und der autonomen Entscheidungsfindung der Ratsuchenden hinsichtlich einer prädiktiven molekulargenetischen Diagnostik. Eine prädiktive Diagnostik kann in den meisten Fällen nur bei nachgewiesener Mutation in der Familie erfolgen.

Grundsätzlich sollte zwischen der interdisziplinären Beratung eine 4-wöchige Bedenkzeit hinsichtlich der Auslösung des Gentestes liegen. Ein Gentest sollte in der Regel nicht durchgeführt werden, wenn unbewältigte Konfliktsituationen vorliegen und kein lebender Indexfall in der Familie vorhanden ist. Selbstverständlich kann die schriftliche Einverständniserklärung für die Untersuchung jederzeit vom Ratsuchenden widerrufen werden.

Das individuelle Risiko für das Vorliegen eines familiären Mamma-/Ovarialkarzinoms kann je nach Erkrankungsalter und Verwandtschaftsgrad mit Hilfe mathematischer Modelle errechnet werden (Chang-Claude et al.: Zbl. Gynäk., 117, 423-434, 1995).

Frauen mit nachgewiesener BRCA1-/BRCA2-Mutation und Frauen mit einem individuellen lebenslangen Risiko von mindestens 20 Prozent verbleiben in einem Vorsorgeprogramm eines sogenannten Mamma-Zentrums.

Genetik

BRCA1

Das 1990 entdeckte für Brust- und Ovarialkarzinom prädisponierende BRCA1-Gen konnte auf Chromosom 17q21 lokalisiert werden und folgt einer autosomal dominanten Vererbung. Das BRCA1-Gen setzt sich aus 24 Exons zusammen, die auf etwa 100 kb genomischer DNA organisiert sind. Die 7.8 kb große mRNA codiert für 1863 Aminosäuren. Alternative Spleißformen sind bekannt. Das BRCA1-Protein ist ein nukleäres Phosphoprotein, das mit der RNA Polymerase II assoziiert und als Transkriptionsfaktor aktiv ist. Es fungiert weiterhin als negativer Wachstumsregulator und interagiert mit Proteinkomplexen in der Reparatur von Strangbrüchen.

BRCA2

Das ebenfalls autosomal dominant vererbte BRCA2-Tumorsuppressorgen wurde 1995 entdeckt und liegt auf Chromosom 13q12-13. Es besitzt 27 Exons, von denen die Exons 2-27 für eine 13 kb große mRNA codieren. Das aus 3418 Aminosäuren bestehende Protein ist ähnlich dem BRCA1-Gen als Reparaturgen bei Doppelstrangbrüchen im Zusammenspiel mit anderen Genen aktiv.

Die größte Mutationsdatenbank für die BRCA-Gene ist das Breast Cancer Information Core (BIC) in den USA. Zur Zeit sind über 1600 Veränderungen für das BRCA1-Gen und über 1800 BRCA2-Veränderungen in der BIC Datenbank gespeichert (Stand: August 2017) . Dabei sind die Mutationsereignisse über alle BRCA1- und BRCA2-Exons verteilt. Die beiden häufigsten Mutationen in der deutschen Bevölkerung sind c.181T>G (p.Cys61Gly) in Exon 5 und c.5266dupC in Exon 20 des BRCA1-Gens; im BRCA2-Gen finden sich Häufungen vor allem in den Exons 10 und 11.

Die Mutationsfindungsrate hängt erheblich von der familiären Situation des Indexpatienten ab. Dabei kann unter Einhaltung der Einschlusskriterien für eine molekulargenetische Untersuchung der BRCA-Gene beim Indexpatienten eine Mutation in etwa 50 Prozent der Fälle nachgewiesen werden.

Das lebenslange Risiko einer BRCA1 oder BRCA2-Mutationsträgerin beträgt 80 bis 90 Prozent für Brustkrebs und 30 bis 60 Prozent für Ovarialkrebs. Das Risiko für ein Zweitkarzinom der Brust oder der Ovarien liegt bei 50 Prozent (Schmutzler et al.: Deutsches Ärzteblatt, 99 (20), A1372-1378, 2002).

RAD51C

Neben dem BRCA1- und BRCA2-Gen sind inzwischen weitere Gene bekannt, die für eine familiäre Brust- und Ovarialkarzinomentstehung verantwortlich sind. Eines dieser Gene ist das RAD51C, das an der homologen Rekombination sowie an der Aktivierung des CHEK2-Gens beteiligt ist. Das Gen befindet sich auf Chromosom 17 (17q23) und besteht aus 9 Exons. Mutationen sind jedoch relativ selten und werden bislang nur von Familien berichtet, in denen sowohl Brust- als auch Ovarialkrebs vorkommen (Meindl et al.: Nature Genetics, 42 (5), 410-414, 2010).

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die codierenden Bereiche des BRCA1-Gens (Exons 2-24) und des BRCA2-Gens (Exons 2-27) einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mittels PCR amplifiziert und mittels Sequenzierung analysiert. Außerdem wird mit Hilfe der MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des BRCA1- und BRCA2-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt. Der Bearbeitungszeitraum für die Untersuchung des BRCA1- und BRCA2-Gens beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen.

Im Anschluß an eine Untersuchung der BRCA-Gene kann in Familien mit Brust- und Ovarialkarzinomen eine komplette Sequenzierung sowie eine MLPA-Analyse der Gene CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D und TP53 erfolgen.

Der Bearbeitungszeitraum für die vollständige Untersuchung des BRCA1- und BRCA2-Gens liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Wocheanzusetzen. Die anschließende Untersuchung der Gene CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D und TP53 dauert etwa weitere 3 Wochen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Menü