Marfan Syndrom

Erkrankung Gen OMIM
Marfan Syndrom FBN1 154700

Das Marfan Syndrom ist eine autosomal dominante Bindegewebserkrankung mit pleiotroper Manifestation, die vorwiegend das Auge, das Skelettsystem und das kardiovaskuläre System betreffen. Mutationen des Gens für Fibrillin-1 (FBN1) kommen ursächlich in Frage. Fibrillin-1 ist eine Hauptkomponente der Mikrofibrillen, die zahlreiche Gewebe verankern können und noch eine Rolle bei der Formation der elastischen Fasern spielen.

Klinik / Indikation

Es ist nicht einfach, klinisch die Diagnose Marfan Syndrom zu stellen. Einzelne Merkmale kommen isoliert in der Allgemeinbevölkerung vor und fast alle Merkmale entwickeln sich altersabhängig, so daß die Diagnose im Kindesalter besonders schwierig ist.

Aus diesen Schwierigkeiten hat eine Expertengruppe vorgeschlagen, daß die klinischen Kriterien mit einem Score belegt werden sollen, der so genannten Genter Nosologie mit folgenden Hauptkriterien:

Skelettsystem

–          Hühnerbrust (Pectus carinatum)

–          Trichterbrust (Pectus excavatum) in 2/3 der Fälle

–          Verhältnis Armspanne zu Körperhöhe größer als 1.05

–          Positives Daumen-Handgelenkzeichen

–          Skoliose >20° oder Spondylolisthesis

–          Eingeschränkte Ellbogenstreckung (<170°)

–          Pes planus durch mediale Dislokation des medialen Malleolus

–          Protrusio acetabuli (nur röntgenologisch)

Augen

      –          Ektopia lentis bei etwa 80 Prozent der Patienten

Kardiovaskuläres System

–          Dilatation der Aorta ascendens mit/ohne Aortenklappeninsuffizienz

–          Dissektion der Aorta ascendens

Dura

–          lumbosacrale durale Ektasie

Familienanamnese und genetische Befunde

–          Verwandter 1. Grades erfüllt die diagnostischen Kriterien

–          Mutation im Gen für Fibrillin-1 (FBN1) nachgewiesen

                 (Deutsches Ärzteblatt 1997, Heft 13, A-821)

Von fünf zu diagnostizierenden Hauptkriterien sollten zwei sowie ein Nebenkriterium vorhanden sein. Bei Vorliegen einer Erkrankung bzw. einer FBN1-Mutation bei einem Verwandten ersten Grades genügt ein Hauptkriterium und ein Nebenkriterium. Auch nach Anwendung der Genter-Kriterien ist eine diagnostische Zuordnung bei Kindern problematisch.

Genetik

Das Fibrillin-1 Gen (FBN1) überspannt 200 kb genomische DNA, weist 66 Exons auf, hat ein Transkript von 10 kb und codiert für ein Cystein-reiches Glykoprotein – Fibrillin-1. Das Profibrillin1 enthält ein Signalpeptid und fünf Domänen mit charakteristischen molekularen Strukturen.

FBN1-Mutationen bei Marfan Syndrom und verwandten Typ 1 Fibrillinopathien:

Die bisher identifizierten Mutationen verteilen sich über fast alle Exons des Fibrillin-1-Gens. Die meisten Mutationen sind Aminosäureaustausche. Stopp-Mutationen und Deletionen, die zu einem verkürzten Protein führen sind seltener. Spleiß-Mutationen sind relativ häufig. Eindeutige Genotyp-Phänotyp-Beziehungen sind wegen der großen intrafamiliären Variabilität nicht erkennbar.

Die Quote, eine Mutation im FBN1-Gen zu finden, liegt bei 90 Prozent bei strikter Anwendung der Genter Nosologie. Allerdings sind Patienten mit einer Mutation im FBN1-Gen bekannt, die klinisch zunächst unauffällig waren und bei denen später eine Aortendissektion auftrat.

Das neonatale Marfan Syndrom geht mit einem schweren Phänotyp einher und ist meist im ersten Lebensjahr letal. Die Diagnose wird in der Regel nach der Geburt gestellt. Die Betroffenen weisen Mitral- oder Trikuspidalklappeninsuffizienzen, Kontrakturen der Gelenke, verkrumpelte Ohren und Cutis laxa auf. Bei neonatalem Marfan Syndrom wird die Mutation meist in Exon 24 bis 27 gefunden, dabei kommt es vor allem auch zu  Aminosäureaustauschen, kleinen  Deletionen und Veränderungen der Spleißstellen.

Isolierte Ektopia lentis wurde sporadisch und familiär gefunden, ohne weitere Kriterien nach der Genter Nosologie. Hier sind Einzelbeobachtungen von Mutationen im FBN1-Gen beschrieben.

Das Shprintzen-Goldberg Syndrom (OMIM 182212) ist eine Erkrankung mit Kraniosynostose, einem marfanoiden Habitus und einer Reihe weiterer Merkmale, wie Hochwuchs, Arachnodaktylie, Dolichozephalie, Thoraxdeformation, Überstreckbarkeit der Gelenke und mentaler Retardierung. Auch hier wurde eine Mutation im FBN1-Gen beschrieben – ob als krankheitsauslösend ist die Frage.

Isolierte Skelettanomalien, wie beim Marfan Syndrom, aber ohne weitere Kriterien wurden zweimal mit je zwei Mutationen im FBN1-Gen beschrieben.

Der Mitralklappenprolaps ist ziemlich häufig in der Population und  kommt sporadisch oder familiär vor. Die Kriterien eines Marfan Syndrom nach der Genter-Nosologie werden nicht (oder noch nicht) erfüllt. Jedoch ausgehend von Hinweisen für eine Kopplung mit dem FBN1 Gen wurden in wenigen Fällen auch Mutationen im Gen  beschrieben.

Die congenitale contrakturelle Arachnodaktylie (CCA; OMIM 121050) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die mit marfanoidem Habitus, Arachnodaktylie, Kamptodaktylie, verkrumpelten Ohren und mit Kontrakturen einhergeht. Hier hat man zufällig das Fibrillin-2-Gen auf Chromosom 5q23-31 entdeckt und als FBN2 bezeichnet.

Das Fibrillin-2-Gen auf Chromosom 5q23-q31 ist eng mit Fibrillin-1 verwandt. Die Domänenstruktur, sowie Zahl und Reihenfolge der Sequenz-Domäne sind identisch. Fibrillin-2 findet sich vorwiegend in elastischen Gewebsarten, wie im elastischen Knorpel, in der Tunica media der Aorta oder längs des Bronchialbaumes. Fibrillin-2 soll während der frühen Morphogenese eine Rolle spielen. Der Phänotyp überlappt sich mit dem neonatalen Marfan Syndrom. Auffällig ist, dass die Mutationen auch zwischen Exon 24 und 34 gefunden werden, also in einer analogen Region wie im FBN1-Gen beim neonatalen Marfan Syndrom.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum liegt für den Indexpatienten bei etwa 6 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa eine Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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