Medulläres Schilddrüsenkarzinom, familiär

Erkrankung Gen OMIM
Medulläres Schilddrüsenkarzinom, familiär RET 155240

Das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (FMTC) gehört zu den vier wichtigsten Formen der Schilddrüsenkarzinome. Während sich die papillären, follikulären und anaplastischen Formen aus dem follikulären Epithel entwickeln, entspringt das medulläre Schilddrüsenkarzinom aus parafollikulären, calcitoninproduzierenden C-Zellen.

Medulläre Schilddrüsenkarzinome stellen nur etwa 3 bis 4 Prozent aller Schilddrüsenkarzinome dar. Sie können familiär und sporadisch vorkommen. Die familiären Formen kommen im Rahmen der MEN2AMEN2B und als isolierte familiäre Fälle vor.

Klinik / Indikation

Die Zuordnung zur medullären Form ergibt sich aus der Histologie oder dem Verhalten des basalen und stimulierten Calcitonin (Pentagastrin-Test). Sie ist sicherer als die endokrinologische Diagnostik und entscheidend für die Dringlichkeit der chirurgischen Therapie des Indexpatienten und die Untersuchung weiterer Anlageträger. Die Zuordnung zur medullären Form ergibt sich aus der Histologie oder dem Verhalten des basalen und stimulierten Calcitonin (Pentagastrin-Test). Die molekulargenetische Analyse des RET-Gens ist bei jedem Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom indiziert.

Genetik

Ursache für ein familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom sind Mutationen im RET-Protoonkogen, die einer autosomal-dominanten Genwirkung folgen. Das Gen, das auf Chromosom 10q11.2 lokalisiert ist, umfasst 20 Exons auf über 30 kb genomischer DNA und codiert für einen transmembranen Tyrosinkinaserezeptor, dessen Funktion weitgehend unbekannt ist. Wahrscheinlich handelt es sich um einen Rezeptor für Wachstumsfaktoren, der an der Entwicklung und Differenzierung neuroendokriner Zellen beteiligt ist. Mittels alternativem 3’-RNA-Spleißing und verschiedenen Polyadenylierungsstellen sind verschiedene mRNA-Typen bekannt.

Etwa die Hälfte der sporadischen Fälle hat nur eine im Tumorgewebe vorkommende Mutation (sporadische Mutation) im RET-Protoonkogen. Dabei handelt es sich um aktivierende Mutationen im Codon 918 und seltener im Codon 768. Kann eine Mutation im Codon 918 ausgeschlossen werden, sind keine familiären Untersuchungen notwendig.

Keimzell-Mutationen im RET-Protoonkogen werden autosomal-dominant vererbt. Etwa 70 Prozent der Mutationsträger erkranken.

Es besteht eine Genotyp-Phänotyp-Beziehung mit therapeutischen Konsequenzen.

Hoch-Risiko-Gruppe: Mutationen in den RET-Codons 883 (Exon 15) sowie 918 und 922 (Exon 16) machen eine Thyreoidektomie sogar in den ersten Lebensmonaten obligat.

Moderate Risiko-Gruppe: Bei Vorliegen von Mutationen in den RET-Codons 611, 618 und 620 (Exon 10) sowie 634 (Exon 11) wird eine Thyreoidektomie bis zum fünften Lebensjahr empfohlen.

Niedrig-Risiko-Gruppe: Bei Mutationen in den RET-Codons 609 (Exon 10), 768, 790 und 791 (Exon 13) sowie 804 (Exon 14) und 891 (Exon 15) besteht kein internationaler Konsens. Während in den USA die Thyreoidektomie bis zum fünften Lebensjahr empfohlen wird, wird in Deutschland bis zum 10. Lebensjahr abgewartet oder operiert, wenn der Pentagastrin-Test positiv ist.

Diagnostik 

Aus genomischer DNA werden die RET-Exons 10, 11, 13, 14, 15 und 16 einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mittels PCR amplifiziert und einer Sequenzierung zugeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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