Multiple endokrine Neoplasie Typ 1

Erkrankung Gen OMIM
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 MEN1 131100

Klinik / Indikation

Der Verdacht einer multiplen endokrinen Neoplasie vom Typ 1 (MEN1; synonym: Wermer Syndrom) besteht, wenn zwei der nachfolgenden Manifestationen bzw. eine Manifestation bei positiver Familienanamnese vorliegen:

  • primärer Hyperparathyreoidismus durch Hyperplasie bzw. Adenome der Nebenschilddrüsen,
  • endokrin aktive Pankreas- und Duodenaltumoren (Gastrinome, Insulinome und andere Raritäten),
  • endokrin aktive Hypophysenadenome,
  • weitere seltene Karzinoide und stumme Nebennierenrindenhyperplasien.

Die Erkrankung manifestiert sich selten vor dem 18. Lebensjahr. Zwischen 30 und 50 Prozent der MEN1-Patienten entwickeln maligne Tumoren. Die Diagnostik basiert auf entsprechenden endokrinologischen Parametern und einer bildgebenden Lokalisations-diagnostik.

Genetik

Das 1988 auf Chromosom 11q13 lokalisierte und 1997 mittels positioneller Klonierung entdeckte MEN1-Gen besteht aus 10 Exons und erstreckt sich auf über 9 kb genomischer DNA. Ein 2.8 kb großes Transkript codiert für 610 Aminosäuren und wird ubiquitär exprimiert. Das MEN1-Genprodukt (Menin) ist an der Regulation der Transkription, der Zellteilung und der Proliferation beteiligt. Dabei stellt es ein Tumorsuppressorgen mit sehr hoher Penetranz dar; eine Genotyp-Phänotyp Korrelation konnte nicht gezeigt werden (Wautot et al.: Human Mutation, 20, 35-47, 2002).

In über 90 Prozent der Fälle können Mutationen nachgewiesen werden. Inzwischen sind weit über 1000 Mutationen beschrieben worden (Lemos and Thakker: Hum. Mutat., 29, 22-32, 2008). Die Veränderungen sind über alle Exons verstreut, weshalb eine komplette Sequenzierung des Gens notwendig ist. Hauptsächlich werden Stopp-Codons und Rasterschubmutationen gefunden (ca. 60 %); Aminosäureaustausche (ca. 20 %) und Deletionen unter Beibehaltung des Leserasters sind seltener und betreffen in der Regel Domänen für Protein-bindungsstellen.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die MEN1-Exons 2 bis 10 einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mittels PCR amplifiziert und anschließend sequenziert. Da auch für das MEN1-Gen Deletionen bekannt sind, wird zusätzlich in genomischer DNA mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für die Exons 1, 2, 3, 7 und 10 des MEN1-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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