Multiple endokrine Neoplasie Typ 2A und 2B

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN)

Erkrankung Gen OMIM
MEN Typ 2A RET 171400
MEN Typ 2B RET 162300
Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (FMTC) RET 155240

Klinik

Die multiple endokrine Neoplasie vom Typ 2A und 2B (MEN2A und MEN2B) ist durch das Auftreten medullärer Schilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome gekennzeichnet. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist relativ selten und tritt in der Mehrzahl der Fälle im Rahmen des MEN2 in drei unterschiedlichen Ausprägungen auf:

  • In 80 Prozent der Fälle tritt zusätzlich zum medullären Schilddrüsenkarzinom ein Phäochromozytom und ein primärer Hyperparathyreoidismus auf (MEN2A),
  • Bei etwa 15 Prozent tritt das medulläre Schilddrüsenkarzinom als alleinige Manifestation familiär auf (FMTC),
  • In ca. 5 Prozent zeigt sich als zusätzliche Manifestation ein mukokutanes Neurinom und eine intestinale Ganglionneuromatose mit aggressivem Verlauf des Schilddrüsenkarzinoms auf (MEN2B).

Die chirurgische Therapie des medullären Schilddrüsenkarzinoms ist die einzige mögliche Therapie. Das biochemische Screening mittels Pentagastrintest ist zu aufwendig und diagnostisch unscharf. Der Test ist heute nur noch in der Nachsorge für Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinomen indiziert. Die früher übliche jährliche Testung aller Familienangehörigen hat keine Bedeutung mehr.

Das Phäochromozytom entwickelt sich in der Regel nach der Schilddrüsenerkrankung. Eine biochemische Überwachung der Ausscheidungen der Katecholamine und deren Abbauprodukte ist erforderlich.

Der Hyperparathyreoidismus ist durch multifokale Tumoren der Epithelkörperchen bedingt und erfordert immer eine operative Entfernung von 3 ½ oder aller 4 Epithelkörperchen.

Indikation

Die molekulargenetische Analyse des RET-Gens ist bei jedem Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom indiziert. In Ausnahmefällen kann die Untersuchung auch bei Patienten mit Phäochromozytom und primärem Hyperparathyreoidismus indiziert sein.

Genetik

Ursache für eine multiple endokrine Neoplasie 2A und 2B sind Mutationen im RET-Protoonkogen, das einer autosomal-dominanten Vererbung folgt und auf Chromosom 10q11.2 lokalisiert ist. Das Gen umfasst 20 Exons auf über 30 kb genomischer DNA und codiert für einen transmembranen Tyrosinkinaserezeptor, dessen Funktion weitgehend unbekannt ist. Wahrscheinlich handelt es sich um einen Rezeptor für Wachstumsfaktoren, der an der Entwicklung und Differenzierung neuroendokriner Zellen beteiligt ist. Mittels alternativem 3’-RNA-Spleißing und verschiedenen Polyadenylierungsstellen sind verschiedene mRNA-Typen bekannt.

Nahezu 100 Prozent aller Familien mit MEN2 weisen Mutationen im RET-Protoonkogen auf, die zu einer permanenten Aktivierung der Tyrosinkinase-Aktivität führen. Hiervon betreffen etwa 90 Prozent aller RET-Mutationen die Exons 10 und11 der cysteinreichen Domänen, wobei eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht. Dabei stellt das Codon 618 in Exon 10 beim MEN2B sowie das Codon 634 in Exon 11 bei etwa 85 Prozent der MEN2A- und 50 Prozent der FMTC-Fälle eindeutige Mutations-Hotspots dar. Veränderungen des Codons 790 in Exon 13 machen in Deutschland etwa 8 Prozent der Fälle aus. Bei der aggressiven Variante des MEN2 findet man Veränderungen fast ausschließlich in Codon 918 sowie seltener in Codon 883 in Exon 16.

Sowohl bei familiären als auch bei sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinomen stellt die Mutationsanalyse die Methode der Wahl dar. Wegen der frühen malignen Manifestation sollten auch Kinder schon ab 6 Jahren untersucht werden. Auch bei 15 Prozent der so genannten sporadischen Fälle findet sich eine Keimbahnmutation im RET-Gen.

Inzwischen konnte eine klar definierte Genotyp-Phänotyp-Korrelation bezüglich des klinischen Schilddrüsen-Managements auf der Basis der identifizierten RET-Mutationen etabliert werden, die eine Einstufung in drei Risikogruppen erlaubt (Brandi et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 5658-5671, 2001):

RET-Mutationen und klinische Konsequenz
Risiko-Gruppe I

(Niedriges Risiko)

Codons 609, 768, 790, 804 und 891

International unterschiedliche Entscheidungen

– OP bis zum 5. Lebensjahr (USA)

– OP bis zum 10. Lebensjahr (Deutschland) oder

bei positivem Pentagastrin-Test

Risiko-Gruppe II

(Moderates Risiko)

Codons 611, 618, 620 und 634

– OP bis zum 5. Lebensjahr (Empfehlung)

Risiko-Gruppe III

(Hohes Risiko)

Codons 883, 918 und 922

– obligate Thyreoidektomie in den ersten 6 Lebensmonaten

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die RET-Exons 10, 11, 13, 14, 15 und 16 einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mittels PCR amplifiziert und einer Sequenzierung zugeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 2 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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