MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis (MAP)

Erkrankung Gen OMIM
MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis MUTYH 608456

Familien mit der klassischen FAP (familiäre adenomatöse Polyposis) weisen nur in etwa 80 Prozent der Fälle Mutationen im APC-Gen auf. Im Rahmen einer humangenetischen Beratung sollte geprüft werden, ob die klinischen Kriterien für eine erweiterte molekulargenetische Diagnostik hinsichtlich Mutationen im MUTYH-Gen erfüllt sind. Bei etwa 20 Prozent der Patienten mit adenomatöser Polyposis ohne Veränderungen im APC-Gen werden biallelische Mutationen im MUTYH-Gen gefunden. Eine Pseudodominanz kann mittels einer Mutationsanalyse des MUTYH-Gens aufgeklärt werden.

Klinik / Indikation

  • Multiple flache Kolonpolypen (15 bis 100) ohne Hinweis für autosomal dominante klassische familiäre adenomatöse Polyposis
  • spätere Manifestation der kolorektalen Karzinome
  • keine kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)
  • wahrscheinlich selten Manifestation von adenomatösen Polypen im oberen Gastrointestinaltrakt
  • Patienten mit homozygoten Mutationen im MUTYH-Gen haben im APC-Gen des Tumors somatische Mutationen

Genetik

Das MUTYH-Gen liegt auf 7.1 kb genomischer DNA auf dem Chromosom 1 im Bereich p34.3 – p32.1 und setzt sich aus 16 codierenden Exons zusammen.

MUTYH ist im Zusammenspiel mit OGG1 und MTH an der DNA-Reparatur (Basen-Exzisions-Reparatur; BER) beteiligt. Dabei werden infolge oxidativer Schädigung entstandene 8-Oxo-Guanine (8-OxoG) identifiziert und aus der DNA ausgeschnitten.

Die Mutationsanalyse zeigt in der kaukasischen Bevölkerung vor allem die beiden Aminosäureaustausche p.Tyr165Cys in Exon 7 und p.Gly382Asp in Exon 13 (Al-Tassan et al.: Nature Genetics, 30, 227-232, 2002). Inzwischen wurden aber auch eine Reihe von weiteren Mutationen im MUTYH-Gen nachgewiesen (Aceto et al.: Hum. Mutat., 26, 394, 2005).

Dabei führen biallelische Veränderungen zu einer mehr als 50fachen Risikoerhöhung für ein kolorektales Karzinom. Neuere Publikationen lassen allerdings auch eine leichte Risikoerhöhung bei heterozygoten Anlageträgern vermuten (Jenkins et al.: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 15, 312-314, 2006), wobei Patienten mit adenomatöser Polyposis und nur einer Mutation im MUTYH-Gen in etwa 2-3 Prozent aller FAP-Fälle zu erwarten sind (Nielsen et al.: J. Med. Genet., 42, 54-61, 2006).

Die Penetranz ist hoch und im Alter von 60 Jahren nahezu vollständig.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden zunächst die MUTYH-Exons 7 und 13 mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Kann hierbei keine krankheitsverursachende Mutation identifiziert werden, folgt eine Sequenzierung der Exons

3 – 6, 8 – 12 und 14 – 16.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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