NARP Syndrom

Mitochondriopathien

Erkrankung Gen OMIM
Alpers-Huttenlocher Syndrom POLG 203700
Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie
(CPEO)
MTTL1, MTTA, MTTN, MTTI, MTTL2, POLG 530000
Diabetes-Deafness Syndrom MTTL1, MTTK, MTTE 520000
Kearns-Sayre Syndrom (KSS) MTTL2 530000
Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) MTND1, MTND4, MTND6 535000
Leigh Syndrom MTATP6, MTTW, MTTE, MTND5 256000
MELAS Syndrom MTTL1 540000
MERRF Syndrom MTTL1, MTTK 545000
Mitochondriale Myopathie MTTL1, MTTK, MTTL2, MTTP 545000
NARP Syndrom MTATP6 551500
Taubheit, Aminoglycosid-induziert MTRNR1, MTTL1, MTTS1, MTTK, MTTE 551500

Klinik / Indikation

Mitochondriopathien (synonym: Atmungskettendefekt, mitochondriale Zytopathie, mitochondriale Enzephalomyopathie) verursachen vielfältige Multisystemerkrankungen, die durch eine große klinische Variabilität ihrer Symptome und biochemische Heterogenität charakterisiert sind. Die Klinik gestaltet sich so variabel, daß Mitochondriopathien einem Chamäleon gleichen.

Entscheidend für die Pathogenese dieser Erkrankungen ist ein intrazellulärer Energiemangel infolge erblicher Störungen der oxydativen Phosphorylierung. Am schwersten betroffen sind stark energieabhängige Gewebe wie Gehirn, Retina, Muskel, Herz, Endokrinium, Leber, Niere und Knochenmark. Durch diesen Energiemangel kumulieren freie Radikale, die zu zellulären Fehlfunktionen führen. Es resultieren spongiöse Degeneration, Demyelinisierung und Faseratrophien der Muskulatur mit so genannten „ragged-red fibers“.

Erhöhungen der Laktatwerte im Blut, Urin oder Liquor sind dabei das entscheidende Leitsymptom einer erblichen Störung der oxydativen Phosphorylierung.

In den einzelnen Entwicklungsstadien zeigen sich unterschiedliche klinischen Symptome:

Während der Neonatalzeit überwiegen ketoazidotisches Koma, Apnoen, zerebrale Ausfälle, Muskelhypotonie, schwere Leberfunktionsstörungen, renale Tubulopathie und hypertrophische Kardiomyopathien.

In der Säuglings- und Kleinkindzeit findet sich eine rasch progrediente Enzephalomyopathie mit Hypotonie, Ataxie, Panzytopathie mit sideroblastischer Anämie (Pearson Syndrom), „Gedeihstörung“, Minderwuchs mit hypertropher Kardiomyopathie, Innenohrschwerhörigkeit und Retinitis pigmentosa.

Im Kindes- und Erwachsenenalter stehen neuromuskuläre Symptome im Vordergrund: Progrediente Ophthalmoplegie mit fließenden Übergängen zum Kearns-Sayre Syndrom, progrediente Enzephalomyopathie mit Zusatzsymptomen.

Klinische Syndrome der Mitochondriopathien

Alpers-Huttenlocher Syndrom (OMIM 203700): Progressive neuronale Degeneration im Kindesalter mit psychomotorischer Regression, Krämpfen und Lebererkrankung.

Chronisch progressive externe Ophthalmoglegie (OMIM 530000): Patienten mit CPEO zeigen als Leitsymptom eine im Verlauf meist bilaterale, oft asymmetrische Ptosis und progrediente Lähmung der äußeren Augenmuskeln. Bei der CPEOplus finden sich weitere Symptome mit einer Vielzahl muskulärer, neurologischer und kognitiver Störungen.

Diabetes-Deafness Syndrom (OMIM 520000): Klinisch variables Bild mit normaler Glukosetoleranz, gestörter Glukosetoleranz bis zu nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus. Manifestation einer sensorineuralen Schwerhörigkeit, beginnend zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr mit rascher Progredienz. Fakultativ: Makuladegeneration, Myopathie, Kardiomyopathie und neuropsychiatrische Störungen.

Kearns-Sayre Syndrom (OMIM 530000): Trias von chronisch progredienter externer Ophthalmoplegie, Retinitis pigmentosa und kardialen Reizleitungsstörungen (AV-Block).

Leigh Syndrom (OMIM 256000): Subakute nekrotisierende Enzephalomyopathie.

LHON (OMIM 535000): Leber’sche hereditäre Optikusatrophie mit Beginn ab dem 20. Lebensjahr und rascher Erblindung.

MELAS (OMIM 540000): Mitochondriale Enzephalopathie und Myopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Symptomen.

MERRF (OMIM 545000): Myoklonus-Epilepsie, Muskelschwäche, „ragged-red fibers“, Ataxie, Ertaubung und Kleinwuchs.

MMC (OMIM 251900): Maternale Myopathie und Kardiomyopathie.

NARP (OMIM 551500): Neurogene Myopathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa sowie fakultativ sensible Polyneuropathien, Anfälle und Demenz.

Genetik

Das Genom der Mitochondrien besitzt eine 16.5 kb lange, zirkuläre DNA, die dicht gepackte Gene im wesentlichen ohne intronische Strukturen aufweist. Die wichtigsten Proteine der oxydativen Phosphorylierung werden durch mitochondriale Gene kodiert, die einer ausschließlich maternalen Vererbung folgen. Dabei kodiert die mitochondriale DNA (mtDNA) für 22 mitochondriale tRNAs und zwei rRNAs. Weiterhin finden sich 13 der insgesamt 70 Polypeptide, die alle integrale Bestandteile der oxydativen Phosphorylierung darstellen. Die übrigen 57 mitochondrialen Polypeptide werden durch nukleäre Gene auf verschiedenen Chromosomen kodiert, deren Vererbung den klassischen Mendel’schen Regeln folgt.

Entsprechend dem Energiebedarf der Zellen kann sich die Anzahl der Mitochondrien sowie die Anzahl der mitochondrialen Genome pro Zelle in unterschiedlichen Geweben zum Teil erheblich unterscheiden. Dabei können in den Zellen – aber auch innerhalb eines Mitochondriums – gemischte Populationen von mtDNA mit und ohne Veränderungen beobachtet werden, ein Phänomen, das als Heteroplasmie bezeichnet wird. Eine Untersuchung in verschiedenen Gewebetypen kann daher zu unterschiedlichen Ergebnissen führen.

Die mtDNA weist eine 10 bis 20fach höhere Mutationsrate als die nukleäre DNA auf, was auf die unzureichenden Reparaturmechanismen der Mitochondrien, die kompakte Struktur bei fehlendem Histonschutz und die hohe Konzentration von Sauerstoff-Radikalen infolge der oxidativen Phosphorylierung zurückzuführen ist.

Die umfangreichste Datenbank zur mitochondrialen Genetik ist die MITOMAP-Datenbank der Universität von Emory (USA). Einen weiteren Überblick aller mitochondrialen Gene und Proteine bietet die MITOP-Datenbank der Technischen Universität München.

Diagnostik

Bei dringendem klinischen Verdacht einer Mitochondriopathie empfiehlt sich eine Muskelbiopsie mit elektronenmikroskopischer Auswertung und einer biochemischen Untersuchung des Gewebes hinsichtlich der Enzyme und Substrate der oxydativen Phosphorylierung. Besteht anschließend der Verdacht einer mitochondrialen Erkrankung weiter und kann ein maternaler Erbgang nicht ausgeschlossen werden, ist eine molekulargenetische Untersuchung der mitochondrialen DNA (in der Regel aus Muskelgewebe) angezeigt.

Aus der mtDNA werden hierzu die entsprechenden Bereiche bzw. Gene mittels PCR amplifiziert und anschließend mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Zum Nachweis von Deletionen der mtDNA wird außerdem mittels zwei überlappender Long-range PCRs das gesamte mitochondriale Genom amplifiziert.

Diabetes-Deafness Syndrom:              mt.3243A>G (MTTL1); mt.8334G>A und mt.8396A>G

                                                           (MTTK); mt14709T>C (MTTE); mtDNA Deletionen und

                                                           Insertionen

Kearns-Sayre Syndrom:                      mtDNA Deletionen; mt.12315G>A und mt.12320A>G

                                                           (MTTL2)

Leigh Syndrom:                                  mt.8993T>C bzw. mt.8993T>G und mt.9176T>C

                                                           (MTATP6); mt.13513G>A (MTND5); mt.14459G>A und

                                                           mt.14487T>C (MTND6)

                                                           Allerdings wird das Leigh Syndrom in vielen Fällen durch Mutationen

                                                           im SURF1-Gen und weiteren nukleären Genen der Atmungskette

                                                           verursacht.

LHON:                                                 mt.3460G>A (MTND1); mt.11778G>A (MTND4);

                                                           mt.14484A>G (MTND6)

MELAS:                                               mt.3243A>G (MTTL1)

MERRF:                                               mt.8344A>G (MTTK)

MMC:                                                   mt.3260A>G (MTTL1); mt.4320C>T (MTTI)

NARP:                                                  mt.8993T>C bzw. mt.8993T>G (MTATP6)

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

Muskel- oder Hautgewebe bzw. ggf. 2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Transport der Gewebeproben auf Eis in physiologischer Kochsalzlösung oder PBS-Puffer; Versand der Blut-Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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