Neurofibromatose Typ 1

Erkrankung Gen OMIM
Neurofibromatose Typ 1 NF1 162200

Klinik / Indikation

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1; synonym: Morbus Recklinghausen)  ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, die durch multiple Anomalien der Haut und des peripheren und/oder des zentralen Nervensystems charakterisiert ist. Darüber hinaus können weitere Organsysteme primär oder sekundär betroffen sein. Die Häufigkeit kann mit 1:3.000 bis 1:4.000 angegeben werden.

Die klinische Verdachtsdiagnose kann gestellt werden, wenn mindestens zwei der folgenden Kriterien vorliegen:

  • Sechs oder mehr Café-au-lait Flecken mit einem Größendurchmesser von >5 mm bei präpubertären und >15 mm bei postpubertären Patienten;
  • gesprenkelte axilläre oder inguinale Hyperpigmentierungen (engl. freckling);
  • zwei oder mehr Neurofibrome der verschiedensten Abschnitte des Nervensystems, aber auch epikutan, kutan, subkutan oder diffus infiltrierend (plexiform);
  • zwei oder mehr Lisch-Knötchen (Irishamartome). Diese sind durch Spaltlampen-mikroskopie von Naevi abgrenzbar;
  • Optikusgliome (insbesondere bilateral);
  • Knochenläsionen, wie Keilbeinflügeldysplasie oder Verschmälerung oder Rarefizierung von langen Röhrenknochen;
  • ein Verwandter 1. Grades nach obigen Kriterien.

Verlaufsbeobachtungen von Patienten zeigen Entwicklungsverzögerungen der statomotorischen und mentalen Entwicklung. 30 bis 40 Prozent der Patienten zeigen eine Lernbehinderung. Ätiologisch wird die Lernbehinderung als Folge von Migrationsstörungen von Neuronen und Gliazellen in Zusammenhang gebracht.

Die NF1 kann auch einen organbegrenzten Verlauf nehmen mit viszeralen oder pulmonalen Neurofibromen oder als Rhabdomyosarkom oder Phäochromozytom in Erscheinung treten. Hinzuweisen ist auch auf die kurzbogigen Kyphoskoliosen mit dysplastischen Veränderungen die rasch einen progredienten Verlauf nehmen können.

Bei klarer klinischer Diagnose ist in der Regel keine molekulargenetische Diagnostik notwendig. Bei monosymptomatischem Verlauf oder aus familienplanerischer Sicht kann eine Mutationsanalyse sinnvoll sein.

Genetik

Eine autosomal dominante Vererbung mit vollständiger Penetranz und variabler Expressivität gilt als sicher. Die Hälfte der Erkrankungen geht auf Neumutationen zurück.

Das NF1-Gen gehört zu den größten Genen des Menschen und ist in der chromosomalen Region 17q11.2 lokalisiert. Das Gen enthält 56 Exons unterschiedlicher Länge und erstreckt sich auf über 350 kb genomischer DNA. Das Neurofibromin weist Funktionen eines GTPase aktivierenden Proteins auf und ist aus 2.828 Aminosäuren zusammengesetzt.

Das Mutationsspektrum umfasst chromosomale Aberrationen, submikroskopische Deletionen unterschiedlicher Länge, submikroskopische Insertionen und Basenaustausche in sowohl codierenden als auch intronischen Sequenzen. Die Mutationssuche erfolgt in der Regel mit Hilfe der Sequenzierung amplifizierter DNA-Fragmente und durch direkten Deletionsnachweis. Dabei sind Verwechslungen mit einer der zahlreichen Pseudogensequenzen auszuschliessen.

Patienten, die eine durch FISH-Analyse detektierbare Deletion besitzen, zeigen meist einen schweren Phänotyp mit fazialer Dysmorphie, mentaler Retardierung und ausgeprägten kutanen Neurofibromen.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die 56 NF1-Exons mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mit Hilfe der Sequenzierung analysiert.

Darüber hinaus wird in genomischer DNA mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des NF1-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 6 Wochen. Für den Ausschluss oder den Nachweis einer in der Familie bekannten Mutation ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2-3 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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