Neurofibromatose Typ 2

Erkrankung Gen OMIM
Neurofibromatose Typ 2 NF2 101000

Klinik / Indikation

Leitsymptom der Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist das bilaterale Vestibularisschwannom, ein Tumor, der vom VIII. Hirnnerven ausgeht und früher als Akustikusneurinom bezeichnet wurde. Die Inzidenz liegt zwischen 1:33.000 und 1:40.000 in der mitteleuropäischen Bevölkerung.

 Die Diagnose einer NF2 ist zu stellen bei:

  • bilateralen vestibulären Schwannomen, dargestellt durch entsprechende bildgebende Verfahren, wie CT bzw. MRT mit Gadoliniumkontrast oder
  • einem Verwandten 1. Grades mit NF2 und einem unilateralen, vestibulären Schwannom im Alter unter 30 Jahren oder bei zwei der folgenden Kriterien: Meningeom, Gliom, Schwannom, juveniler posteriorer Katarakt.

Ein Verdacht einer Neurofibromatose Typ 2 besteht bei Personen mit folgenden klinischen Kennzeichen:

  • unilaterales vestibuläres Schwannom im Alter von unter 30 Jahren und mindestens eines der folgenden Zeichen: Meningeom, Gliom, Schwannom, juveniler posteriorer Katarakt;
  • multiple Meningeome (2 oder mehr) und unilaterales, vestibuläres Schwannom im Alter von unter 30 Jahren oder der folgenden Zeichen: Gliom, Schwannom, juvenile posteriore Katarakt.

Die Symptome der vestibulären Schwannome sind:

  • sensorineuraler Hörverlust mit Tinitus und/oder Vertigo (Schwindel),
  • Gangunsicherheit infolge von Gleichgewichtsstörungen,
  • größere vestibuläre Schwannome können auch den N. facialis in Mitleidenschaft ziehen (veränderte Sensorik, Verzerrung und Schwäche der Gesichtsmuskulatur).

Schwannome bei NF2-Patienten können (mit Ausnahme des 1. kranialen Nervs) an allen kranialen und peripheren Nerven entstehen. Schwannome der peripheren Nerven treten bei 2/3 der Patienten auf und können gelegentlich auch tastbar sein.

Hingewiesen wird auf das häufige Vorkommen von spinalen Tumoren bei der NF2. Dabei kann es sich um Schwannome, Ependymome, Meningeome und Neurofibrome handeln, die je nach Lokalisation eine differente Symptomatik haben.

Eine seltene Komplikation der NF2 entsteht durch Tumoren der zentralen Glia (Astrozytome, Oligodendrogliome und Ependymome). Etwa 10 Prozent der NF2-Patienten können auch einzelne Café-au-lait Flecken haben, Lischknötchen sind dagegen selten.

Genetik

Das NF2-Gen gehört zur Gruppe der Tumorsuppressorgene und konnte 1993 mittels positioneller Klonierung identifiziert werden. Es besteht aus 17 Exons, die verschiedene alternative Spleißformen der C-terminalen Region bilden und wurde auf Chromosom 22q12 lokalisiert. Das NF2-Gen unterliegt einer autosomal-dominanten Vererbung mit einer Penetranz von etwa 95 Prozent. Annähernd die Hälfte aller Neurofibromatose Typ 2 Fälle sind sporadisch und weisen de novo Veränderungen im NF2-Gen auf. Die geschätzte Neumutationsrate liegt bei etwa 6.5 x 10-6.

Das NF2-Gen codiert für ein 595 Aminosäuren großes Protein, das als Merlin oder Schwannomin bezeichnet wird. Es gehört zur Familie der Ezrin-Radixin-Moesin-(ERM) Proteine, die am Aufbau und Aufrechterhaltung des zellulären Zytoskeletts und der Bindung an die Zellmembran beteiligt sind.

Der Großteil der bislang beobachteten Veränderungen im NF2-Gen stellen nonsense, frameshift und Spleißmutationen dar, die ein verändertes oder verkürztes Protein zur Folge haben, während große chromosomale Deletionen selten sind. Die Mutationen im NF2-Gen sind über das gesamte Gen verteilt und weisen keine „hot-spot“ Regionen auf. Einzig in den Exons 9, 16 und 17 wurden bislang keine Veränderungen gesehen. Das Auftreten von Mosaikformen wurde beschrieben. Darüber hinaus konnte zwischen der Art der Veränderung im NF2-Gen und der Schwere der Erkrankung eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation nachgewiesen werden.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die NF2-Exons 1-17 mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Darüber hinaus wird aus genomischer DNA mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des NF2-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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