| Erkrankung | Gen | OMIM |
|---|---|---|
| Peutz-Jeghers Syndrom | STK11 | 175200 |
Klinik / Indikation
Ein Peutz-Jeghers Syndrom (PJS) liegt mit großer Wahrscheinlichkeit vor, wenn
- mindestens zwei hamartomatöse Polypen mit charakteristischen histopathologischen Merkmalen vorliegen. Die Polypen treten multipel im gesamten Intestinaltrakt, aber bevorzugt im Jejunum auf und können kolikartige Bauchschmerzen oder chronisch erosive Blutungen verursachen. Die Polypen des Peutz-Jeghers Syndroms stellen echte Hamartome dar, mit einer einzigartigen Histopathologie und zeigen ein malignes Entartungsrisiko (etwa 15- bis 20-fach höher als in der Normalbevölkerung)
- ein hamartomatöser Polyp mit typischen Pigmentflecken im Bereich der Lippen- und Wangenschleimhaut oder eine positive Familienanamnese vorliegen. Die melanotischen Pigmentationen sind in der Regel bei Geburt vorhanden oder treten in der frühen Kindheit auf. Sie manifestieren sich zunächst auf der Schleimhaut und greifen auf die gesamte Haut über.
Das Risiko extraintestinaler Tumoren ist erhöht; besonders häufig sind Ovarialtumoren vom annulären Typ, aber auch Zervix-, Mamma-, Hoden-, Pankreas-, Gallenwegs- und (papilläre) Schilddrüsentumoren.
Da hamartomatöse Polypen bei der histologischen Routinediagnostik häufig nicht weiter differenziert werden, stellt sich gegebenenfalls die Frage einer molekulargenetischen Differentialdiagnose. Hamartomatöse Polypen und mukocutane Pigmentationen sind außer beim Peutz-Jeghers Syndrom auch bei familiärer juveniler Polyposis, beim Cowden-, beim Bannayan-Ruvalcaba-Riley-, beim Gorlin- und beim Carney-Syndrom zu finden.
Für Patienten mit Peutz-Jeghers Syndrom sowie für Risikopersonen sind spezielle Programme zur Tumorvor- und Nachsorge erforderlich.
Genetik
Das Peutz-Jeghers Syndrom stellt eine seltene autosomal dominante Erkrankung dar, die auf Veränderungen im 1998 entdeckten STK11 (LKB1) Gen zurückzuführen ist. Das Gen, das auf über 23 kb genomischer DNA organisiert ist, setzt sich aus 9 codierenden und einem nicht-codierenden Exon zusammen und ist auf dem Chromosom 19p13.3 lokalisiert. Eine Besonderheit des STK11-Gens sind die Spleißdonor- und Spleißakzeptor-Sequenzen von Intron 2.
Das Mutationsspektrum im STK11-Gen ist breit und reicht von Punktmutationen, Mutationen der Spleißdonor- und Spleißakzeptor-Sequenzen, kurzen Deletionen und Insertionen bis zu komplexen chromosomalen Umlagerungen. Von nur wenigen Ausnahmen abgesehen, liegen die Mutationen in der STK11-Kinasedomäne und führen zu einem enzymatisch inaktiven Protein. Besonders häufig liegen Mutationen in den Exons 1, 2, 3, 4 und 7 vor, wobei in etwa 30 Prozent aller Fälle Neumutationen vorliegen.
Das STK11-Gen codiert für eine Serin-Threonin-Kinase, die aus 433 Aminosäuren aufgebaut ist und an der PAR1A-Kinase/ß-Catenin-Signaltransduktion beteiligt. Das Manifestationsspektrum der Erkrankung deutet allerdings auf eine Funktion des STK11-Gens als ubiquitärer Tumorsuppressor hin. Möglicherweise ist eine weitere somatische Mutation zur Tumorentstehung notwendig.
Ein LOH (loss of heterozygosity) der chromosomalen Region, in der das STK11-Gen lokalisiert ist, wurde bei 70 Prozent aller hamartomatösen Polypen und Adenokarzinome des PJS nachgewiesen. Es ist aber nicht sicher, ob ein LOH des STK11-Gens die wichtigste primäre Ursache des Polypenwachstums ist. Alternativ könnten z.B. auch Punktmutationen oder epigenetische Methylierungen der Promotorregion zum Verlust der Kinasefunktion führen.
Diagnostik
Aus genomischer DNA werden alle 9 codierenden Exons des STK11-Gens einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mittels PCR amplifiziert und einer Sequenzierung zugeführt.
Kann keine krankheitsverursachende Mutation identifiziert werden, wird zusätzlich mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des STK11-Gens eine Deletions- bzw. Duplikationssuche durchgeführt.
Der Bearbeitungszeitraum für eine komplette Sequenzierung des STK11-Gens beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.
Untersuchungsmaterial
2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.