Tuberöse Sklerose

Erkrankung Gen OMIM
Tuberöse Sklerose TSC1 191100
Tuberöse Sklerose TSC2 191092

Klinik

Die Tuberöse Sklerose ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit einem sehr variablen Krankheitsbild, deren Inzidenz etwa 1:7.000 beträgt.

Charakteristisch sind multiple, lokale Areale abnormer Gewebedifferenzierung, sogenannter Hamartien, die bei verstärkter Proliferation als Hamartome bezeichnet werden. Die Expression der Erkrankung ist variabel hinsichtlich betroffener Organsysteme und Manifestationsalter; zum Teil sind die Kriterien unspezifisch.

Nach einem internationalen Konsens kann die Manifestation nach Haupt- und Nebenkriterien eingeordnet werden, die klinisch eine Tuberöse Sklerose sichern, wahrscheinlich oder möglich machen.

Hauptkriterien:

  • faziale Angiofibrome oder Bindegewebenävi der Stirn
  • nichttraumatische (peri)unguale (Angio)fibrome
  • drei oder mehr hypomelanotische Flecken
  • sakraler Bindegewebenävus
  • multiple Hamartome der Retina
  • kortikale Dysplasie
  • subependymale Knoten
  • subependymale Riesenzellastrozytome
  • kardiale Rhabdomyome
  • pulmonale Lymphangiomyomatose
  • renale Angiomyolipome

Nebenkriterien:

  • multiple Zahnschmelzdefekte
  • hamartöse rektale Polypen
  • ossäre Zysten
  • radiäre Streifung der weißen Hirnsubstanz
  • gingivale Fibrome
  • nichtrenale Hamartome
  • retinaler achromatischer Fleck
  • konfettiartige Depigmentierung
  • multiple renale Zysten

Eine Tuberöse Sklerose liegt definitiv vor, wenn entweder zwei Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien erfüllt sind. Eine wahrscheinliche Tuberöse Sklerose liegt vor bei einem Haupt- und einem Neben-kriterium; eine mögliche Tuberöse Sklerose bei entweder einem Haupt- oder zwei Nebenkriterien.

Genetik

Bei familiären Fällen sind Mutationen im TSC1-Gen (Chr.9q34) und TSC2-Gen (Chr. 16p13) gleich häufig zu finden. Bei sporadischem Vorkommen sind Mutationen im TSC2-Gen häufiger. Bei beiden Genen handelt es sich um Tumorsuppressorgene. Die zelluläre Funktion der TSC1- und TSC2-Genprodukte Hamartin und Tuberin ist noch nicht restlos geklärt. Erkenntnisse sprechen aber dafür, daß beide Genprodukte zusammen agieren und ein Ausfall eines der beiden Gene zum Funktionsausfall des gesamten Komplexes und somit zur gleichartigen Symptomatik führt.

Das TSC1-Gen besteht aus 23 Exons, das TSC2-Gen aus 41 Exons. Mutationen sind über die gesamten Exons und angrenzenden Introns verteilt und umfassen alle Mutationstypen. Eine Ausnahme stellen die großen Deletionen im TSC2-Gen dar, die ein oder mehrere Exons betreffen (etwa 15-20 Prozent aller TSC2-Mutationen) und nur mittels MLPA erfasst werden können.

Eine Sonderform stellt ein Contiguous-Gen-Syndrom dar, das sowohl das TSC2-Gen als auch das proximal gelagerte PKD1-Gen (polyzystische Nierenerkrankungen) betrifft und etwa 5 Prozent aller TSC-Mutationen ausmacht.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die TSC1-Exons 1 bis 23 und die TSC2-Exon 1 bis 41 mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mit Hilfe der Sequenzierung analysiert.

Darüber hinaus wird in genomischer DNA mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des TSC1- und des TSC2-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 8 Wochen. Für Mutations-suchen bei weiteren Familienmitgliedern und Nachweis bereits bekannter Veränderungen ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2-3 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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